พระบาทสมเด็จพระปิยมหาราชทรงตรากตรำในพระราชภารกิจต่างๆ ในรัชสมัยของพระองค์ โดยเฉพาะการนำประเทศให้พ้นจากการเป็นเมืองขึ้นด้วยการทรงยอมเสียสละดินแดนส่วนน้อยแลกเอกราชไว้เป็นหลายครั้ง ทำให้ทรงไม่สบายพระราชหฤทัยไม่ทรงเสวยพระกระยาหาร ได้แต่นั่งครุ่นคิดไปต่างๆ นาๆ แม้ว่าการกระทำของพระองค์นั้นเป็นการชอบด้วยคดีโลกและคดีธรรม แต่ก็ทรงเป็นห่วงว่าผู้อื่นจะไม่คิดแบบพระองค์ท่าน ไม่คิดปกป้องบ้านเมืองให้พ้นจากภัยของนักล่าเมืองขึ้น
การไม่เสวยพระกระยาหารติดต่อกันคราวนั้นทำให้พระองค์ทรงถูกโรคกระเพาะอาหารเข้าแทรกมีพระอาการไม่น้อยในที่สุดแม้ยาก็ไม่ทรงเสวยด้วยทรงจะให้ถึงสิ้นพระชนม์ด้วยว่าทรงอยู่ในจุดสูงสุดของประเทศยากจะหันไปปรับทุกข์กับผู้ใด
ทรงระบายความในใจนั้นออกไปเป็นคำกลอนส่งไปยังพระเจ้าน้องยาเธอกรมพระยาดำรงราชานุภาพเสนาบดีกระทรวงมหาดไทยเป็นการส่วนพระองค์ความในใจนั้นกรมพระยาดำรงราชานุภาพได้แต่งกลอนถวายเพื่อชี้ให้เห็นว่าการกระทำของพระองค์ในการยอมเสียสละทรัพย์เพื่อรักษาอวัยวะและยอมสละอวัยวะเพื่อรักษาชีวิตนั้นชอบด้วยคดีโลกและคดีธรรมหากทรงสิ้นพระชนม์ลงไปแล้วมหาชนชาวสยามและเหล่าข้าราชบริพารจะได้ผู้ใดเป็นที่พึ่งจะมิเป็นการซ้ำร้ายแก่สยามประเทศไปอีกหรือ
จึงทรงหันกลับมาเสวยพระกระยาหารใหม่ แต่พระวรกายก็ไม่สมบูรณ์เหมือนก่อนด้วยความเครียดในพระราชหฤทัยที่ต้องรับผิดชอบเรื่องต่อความเป็นความตายของบ้านเมืองเมื่อนักล่าเมืองขึ้น มักจะใช้อำนาจบาดใหญ่อยู่เสมอว่าที่จะดำเนินวิเทโศบายให้นักล่าเมืองขึ้นทั้งหลายได้รามือ ทำให้ทรงเหน็ดเหนื่อยพระวรกายเป็นอย่างยิ่ง (ในเหตุการณ์ ร.ศ. ๑๑๒ จะบรรยายในลำดับต่อไป)
ในปลายรัชสมัยนั้นก็ทรงปรากฏอาการของโรคพระวักกะพิการ พระวักกะพิการนี้นับว่าเป็นโรคที่อันตรายแม้ในปัจจุบันมีความก้าวหน้าทางการแพทย์มากแล้ว โรคไตวายหรือไตพิการนี้ก็ยังเป็นโรคที่ร้ายแรงอยู่นั่นเอง แม้แพทย์หลวงจะได้ถวายการรักษาแบบแผนโบราณและแพทย์ฝรั่งจะถวายการรักษาแบบตะวันตก พระอาการก็ไม่ดีขึ้นมากนัก จนที่สุดแพทย์ก็ถวายคำแนะนำให้ทรงเสด็จพระพาสยุโรปเป็นครั้งที่สองเพื่อทอดพระเนตรความเจริญก้าวหน้าในด้านต่างๆ และรักษาพระโรคพระวักกะพิการไปด้วย
ทรงรับปากนายแพทย์ทั้งหลายที่จะเดินทางไปยังยุโรปเพื่อรักษาพระวรกายทั้งนี้ด้วยทรงเป็นห่วงว่าพระราชภารกิจอีกหลายประการที่ทรงวางรากฐานริเริ่มไว้นั้นยังไม่สำริดผลให้เห็นอย่างเต็มที่ หากมีพระชนมายุยืดยาวออกไปอีกสักหน่อยการทั้งหลายก็จะสำเร็จและมั่นคงมากขึ้น
ในขณะที่เตรียมพระองค์จะเสด็จประพาสยุโรปนั้นพระอาการพระวักกะพิการก็กำเริบอีกต้องถวายการพยาบาลจนพระอาการดีขึ้นจึงเสด็จไปยุโรป ครั้นเมื่อไปถึงแล้วนายแพทย์ผู้เชี่ยวชาญได้ถวายการตรวจรักษาพบว่าทรงมีพระอาการโลหิตจางอันเนื่องมาจากโรคทางพระวักกะแพทย์ได้ถวายคำแนะนำว่าขอให้ทรงได้ประทับอยู่ในประเทศแถบยุโรปเป็นเวลานานพอสมควรด้วยเหตุว่าโรคพระวักกะนี้ยังไม่ถึงกับหนักหนาจะรักษาให้หายได้หากให้เวลาการรักษาให้เพียงพอ
ทรงรับสั่งให้หมอกำหนดเวลารักษา แต่หมอกลับไม่สามารถบอกเวลาที่แน่นอนได้ ในที่สุดก็ทรงตัดสินพระทัยอย่างเด็ดขาดเป็นครั้งสุดท้ายว่า
ระหว่างพระชนม์ชีพกับเรื่องของประเทศชาติงานด้านพัฒนาต่างๆ ที่รอพระองค์เสด็จกลับไปตัดสินพระทัยและประเมินผลงานนั้นมีมาก บางเรื่องคือความเป็นความตายของประเทศชาติและประชาชนทั้งปวง พระราชภารกิจทั้งหลายที่ทรงทิ้งไว้เบื้องหลังนั้นใหญ่หลวงนัก เมื่อเทียบกับระยะเวลาที่จะต้องประทับอยู่ในยุโรปเป็นเวลานานเพื่อยังพระชนม์ชีพให้ยืนยาวต่อไปจากการรักษาของนายแพทย์ ทรงตัดสินพระทัยแน่วแน่ว่า ทรงเลือกประเทศชาติมากกว่าพระชนม์ชีพของพระองค์ ทรงจัดหมายกำหนดการเสด็จกลับประเทศไทยอย่างเป็นทางการในเวลาหลังจากนั้นไม่นานนัก
ในเดือนเมษายน พ.ศ.๒๔๕๓ ได้ปรากฏดาวหางขนาดใหญ่ขึ้นในท้องฟ้า ผู้คนตระหนกอกสั่นกันมากเชื่อกันไปในข้างไม่ดี พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ก็สนพระทัยต้องประสงค์ที่จะทรงทราบเรื่องราว ได้มีลายพระราชหัตถเลขา กราบทูลไปยังกรมหลวงวชิรญาณวโรรส วัดบวรนิเวศว่า
“ในบาฬีจะมีแห่งใดบ้างหรือไม่ที่กล่าวถึงดาวหางแลเรียกดาวหางอย่างไร”
สมเด็จพระมหาสมณเจ้า กรมพระยาวชิรญาณวโรรส
กรมหลวงวชิรญาณวโรรส ถวายพระพรว่า
“ดาวหางเรียกอย่างไร ในบาฬียังไม่เคยพบ แต่ในภาษาสันสกฤตเรียกธูมเกตุ จึงได้ความว่าสงเคราะห์เข้าในพวกธาตุอันมีแสง แลศัพท์ว่า ธูมเกตุยังไม่เคยพบในบาฬี แต่ในอรรถกถาจะมีบ้างหรืออย่างไรยังไม่แน่ จะรับพระราชทานค้นดูก่อน”
ครั้นดาวหางไปพ้นแล้วโดยที่ไม่มีอะไรเกิดขึ้น ความหวาดกลัวต่างๆ ก็หมดไปและจนลืมกันไปที่สุด จนวันหนึ่งเป็นวันที่เริ่มจะมีเหตุ เจ้าคุณพระยาบุรุษรัตนราชพัลลภบันทึกไว้ว่า
เมื่อวันอาทิตย์ที่ ๑๖ ตุลาคม ๒๔๕๓(ร.ศ.๑๒๙) เป็นครั้งสุดท้ายที่พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวทรงขับรถไฟฟ้าออกประพาสในเย็นวันนั้นเสด็จทอดพระเนตรการเลี้ยงไก่พันธุ์ต่างประเทศ และในบริเวณทั่วไปที่พญาไท แต่มิได้เสด็จลงจากรถพระที่นั่งรับสั่งว่า “ท้องไม่ค่อยสบายจะรีบกลับ” แล้วก็ทรงขับรถพระที่นั่งกลับยังพระที่นั่งอัมพรทีเดียว มีอุบัติเหตุเกิดขึ้น หม่อมเจ้าหญิงนิวาสสวัสดิ์พระธิดาในพระเจ้าลูกยาเธอกรมหมื่นนครไชยศรีสุรเดชวิ่งขึ้นรถพระที่นั่งรองพลาดหกล้มเข้าไปติดขัดอยู่กับลูกล้อรถ แต่ผู้ขับเขาหยุดรถไว้ได้ ไม่ทันจะทับเป็นแค่ถลอกเล็กน้อย และตกพระทัยเป็นลมแน่นิ่ง รับองค์ขึ้นรถมาแก้ไขกันต่อจนฟื้นดี
วันที่ ๑๗ ตุลาคม ถึงวันที่ ๑๙ ตุลาคม มีงานบำเพ็ญพระราชกุศลประจำปีถวายรัชกาลที่ ๔ ในพระบรมมหาราชวังแต่เนื่องด้วยพระนาภียังไม่เป็นปกติ จึงโปรดเกล้าฯ ให้สมเด็จพระบรมโอรสาธิราช เสด็จไปแทนพระองค์
วันที่ ๑๙ ตุลาคม เวลาค่ำมีรับสั่งให้มหาดเล็กไปเชิญพระเจ้าน้องยาเธอกรมหลวงเทวะวงศ์วโรปการ พระเจ้าน้องยาเธอ กรมหลวงดำรงราชานุภาพ พระเจ้าลูกยาเธอกรมหมื่นนครไชยศรีสุรเดช และเจ้าพระยายมราช(ปั้น สุขุม) ขึ้นไปเฝ้าบนพระที่นั่งอัมพรสถาน ชั้น ๓ ในที่พระบรรทม สมเด็จพระเจ้าลูกยาเธอ เจ้าฟ้ากรมขุนนครสวรรค์วรพินิตเสด็จมาที่หลัง ตามขึ้นไปเฝ้า พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวยังตรัสราชการและตรัสเล่นกับผู้ไปเฝ้าเหมือนเวลาทรงพระสำราญ
